Acidurias Orgánicas

Acidemia metilmalónica con homocistinuria tipo cblC

Definición de la enfermedad

La acidemia metilmalónica con homocistinuria tipo cblC es una forma de acidemia metilmalónica con homocistinuria (consulte este término), un error congénito del metabolismo de la vitamina B12 (cobalamina) caracterizado por anemia megaloblástica, letargo, retraso del crecimiento, déficit intelectual, y convulsiones.

Resumen

Epidemiología

Hasta la fecha, se han descrito más de 500 casos de cblC, por lo que es el tipo más frecuente de acidemia metilmalónica con homocistinuria.

Descripción clínica

La enfermedad generalmente se presenta con retraso del crecimiento, deterioro neurológico agudo, déficit intelectual, letargo, convulsiones, retinopatía en sal y pimienta, y signos de anemia megaloblástica (palidez, fatiga, anorexia). Son comunes graves anomalías cerebrales, incluyendo hidrocefalia, anomalías de la sustancia blanca y atrofia cerebral, y lesiones atípicas de los ganglios basales. La aparición de la enfermedad puede ser temprana (infantil) o tardía (juvenil o edad adulta), caracterizada esta última por ataxia, demencia y psicosis.

Etiología

La acidemia metilmalónica con homocistinuria tipo cblC está causada por mutaciones en el gen MMACHC (1p36.3) y se transmite de forma autosómica recesiva.

Revisores expertos:  Dr David ROSENBLATT - Dr David WATKINS - Última actualización: Marzo 2012

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Acidemia isovalérica

Definición de la enfermedad

La acidemia isovalérica (AIV) es una aciduria orgánica autosómica recesiva caracterizada por una deficiencia de isovaleril-CoA-deshidrogenasa. Presenta una gran variabilidad clínica y puede presentarse en la infancia con manifestaciones agudas de vómitos, retraso en el crecimiento, convulsiones, letargo, un olor característico "a pies sudados", pancreatitis aguda, retraso en el desarrollo de leve a severo y acidosis metabólica (causada por un ayuno prolongado, un aumento de la ingesta de alimentos ricos en proteínas o infecciones) y puede ser mortal si no se trata inmediatamente. También se han descrito casos de presentaciones intermitentes crónicas y pacientes asintomáticos.

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Acidemia propiónica

Definición de la enfermedad

La acidemia propiónica (AP) es una aciduria orgánica causada por deficiencias en la actividad de la propionil CoA-carboxilasa, y se caracteriza por episodios potencialmente mortales de descompensación metabólica y disfunción neurológica que se pueden complicar por miocardiopatía.

Resumen

Epidemiología

La prevalencia es, probablemente, de 1 por cada 100.000 nacimientos vivos en todo el mundo. En algunos países, como Arabia Saudita, se observa una alta tasa de prevalencia.

Descripción clínica

La acidemia propiónica se puede presentar en una de las formas siguientes: inicio neonatal grave, inicio tardío intermitente o forma crónica progresiva. En la forma de aparición neonatal grave, los niños afectados presentan síntomas de intoxicación metabólica (mala alimentación, vómitos, sensorio alterado), y pancitopenia en un periodo que va de las pocas horas a las semanas después del nacimiento. En la forma de inicio tardío intermitente, la enfermedad se presenta después de un año o más de vida con episodios de descompensación metabólica provocada por periodos de respuesta catabólica a situaciones de estrés como fiebre, vómitos y traumatismos. Los pacientes también pueden presentar crisis neurológicas agudas caracterizadas por distonía, rigidez, coreoatetosis y demencia (debida al infarto de los ganglios basales). En la forma crónica progresiva, la enfermedad se presenta como retraso del crecimiento, vómitos crónicos, retraso psicomotor, hipotonía, convulsiones y trastornos del movimiento. Otras complicaciones conocidas son discapacidad intelectual, neuropatía óptica, miocardiopatía, síndrome de QT largo, pancreatitis, dermatitis y disfunción inmunitaria.

Etiología

La AP está causada por mutaciones en los genes PCCA (13q32) o PCCB (3q21-q22) que codifican las subunidades α y β de la propionil CoA-carboxilasa.

Métodos diagnósticos

Las pruebas de cribado ampliadas para recién nacidos identifican la AP al detectar un nivel elevado de propionilcarnitina. Se presentan casos sintomáticos durante la descompensación metabólica con acidosis, cetosis, aumento de la concentración aniónica, hiperlactatemia, hiperglicinemia, hiperamonemia, hipoglucemia y citopenias. El análisis de orina por cromatografía de gases-espectrometría de masas revela un patrón característico con 3-hidroxipropionato, metilcitrato, propionilglicina y propionilcarnitina que persiste entre crisis. La confirmación del diagnóstico se basa en la detección de deficiencias en la actividad enzimática o mutaciones en los genes PCCA o PCCB.

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial incluye la sepsis neonatal, otras acidurias orgánicas de cadena ramificada, estenosis del píloro u otras causas comunes de acidosis por aumento de la concentración aniónica. En la forma crónica infantil, el retraso de crecimiento, los vómitos crónicos y la neutropenia pueden imitar la intolerancia a la leche de vaca, la enfermedad celiaca (ver este término) o deficiencias inmunitarias.

Diagnóstico prenatal

Se puede realizar un diagnóstico prenatal midiendo la propionilcarnitina, el metilcitrato y el 3-hidroxipropionato en el líquido amniótico o por análisis del DNA o análisis enzimático directo en familias con una mutación conocida.

Consejo genético

La AP es una enfermedad de transmisión autosómica recesiva.

Manejo y tratamiento

La confirmación del diagnóstico no es indispensable para empezar el tratamiento. La principal forma de tratamiento en una crisis es la inversión del catabolismo deteniendo la ingesta proteica y administrando calorías no proteicas en forma de líquidos intravenosos. La hiperamonemia se trata administrando benzoato de sodio, carbamilglutamato o por hemodiálisis. La regulación de la nutrición, en concreto la restricción proteica, es un elemento fundamental en el tratamiento a largo plazo de pacientes con AP. Se debe llevar un seguimiento regular del crecimiento. El complemento de carnitina ayuda en la desintoxicación. Evitar descompensaciones metabólicas y tratar con prontitud los episodios con el tratamiento estándar puede mejorar el rendimiento intelectual.

Pronóstico

La detección temprana y el tratamiento conllevan una reducción en la tasa de mortalidad durante el primer año de vida y una mejora de la tasa de supervivencia en la primera infancia y en la niñez, pero la morbilidad en términos de retraso en el desarrollo cognitivo sigue siendo alta. La cuestión de si se puede llevar a cabo un trasplante de hígado en la primera infancia para mejorar el pronóstico todavía se está investigando.

Revisores expertos:  Pr Jean-Marie SAUDUBRAY - Última actualización: Febrero 2014

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Deficiencia de glutaril-CoA deshidrogenasa

Definición de la enfermedad

El déficit de glutaril-CoA deshidrogenasa (GCDH) (GDD) es un trastorno neurometabólico autosómico recesivo que se caracteriza clínicamente por crisis encefalopáticas que dan lugar a lesiones estriatales y trastornos del movimiento discinéticos distónicos graves.

Resumen

Epidemiología

La prevalencia mundial se estima en 1 de 100.000 nacidos. El GDD es más prevalente en la comunidad de la vieja orden Amish, los nativos canadienses Oji-Cree, los viajeros irlandeses y los nativos americanos Lumbee.

Descripción clínica

Los neonatos son en su mayoría asintomáticos, aunque el 75% presenta macrocefalia y posiblemente hipotonía e irritabilidad. Si no se diagnostica antes, la crisis encefalopática aguda inicial se produce entre los 3-36 meses, normalmente precipitada por una enfermedad febril intercurrente, una vacunación o una intervención quirúrgica, y se caracteriza por hipotonía, pérdida de las habilidades motoras y convulsiones que dan lugar a lesiones estriatales con distonía secundaria grave y en ocasiones hemorragia subdural y retiniana. El GDD puede presentarse excepcionalmente con hipoglucemia o acidosis. Con la edad (>6 años) y con el tratamiento apropiado, el riesgo de crisis encefalopática disminuye. En algunos pacientes, se desarrolla gradualmente una hipotonía y distonía sin ninguna crisis encefalopática, que es conocida como GDD de aparición tardía o de aparición insidiosa.

Etiología

El GDD está causado por mutaciones en el gen GCDH, localizado en 19p13.2, e implicado en las vías catabólicas de la L-lisina, L-hidroxilisina y L-triptófano. Se ha informado de más de 200 mutaciones GCDH. El GDD tiene una patogenia debida a la acumulación de ácido glutárico (GA), ácidos 3-hidroxiglutárico (3-OH-GA) y glutacónicos y glutarilcarnitina en los fluidos corporales.

Métodos diagnósticos

La detección presintomática puede ofrecerse mediante programas de cribado neonatal rutinarios implementados en algunos países. Si no está disponible, el diagnóstico debe sospecharse en base a hallazgos clínicos y puede apoyarse en hallazgos neurorradiológicos incluyendo opérculos muy abiertos y lesiones en los ganglios basales. El diagnóstico se confirma mediante un análisis citogenético o midiendo los niveles elevados de GA, 3-OH-GA, ácido glutacónico y glutarilcarnitina mediante un análisis cuantitativo de ácidos orgánicos en orina, cromatografía de gases-espectrometría de masas y/o espectrometría de masas tándem (acilcarnitinas).

Diagnóstico diferencial

El GDD a menudo se diagnostica mal. El diagnóstico diferencial incluye encefalitis, síndrome de Reye, necrosis estriatal bilatar infantil familiar, megalencefalia familiar, parkinsonismo postencefálico (consulte estos términos), parálisis cerebral distónica, síndrome del niño maltratado con efusiones subdurales crónicas, síndrome de muerte súbita infantil y lesiones cerebrales inducidas por vacunas.

Diagnóstico prenatal

El test prenatal puede realizarse mediante análisis genético y de la enzima GCDH de muestras de vellosidades coriónicas o midiendo los niveles de GA en el líquido amniótico en familias en riesgo. Es necesaria una prueba genética para confirmar el diagnóstico prenatal.

Consejo genético

Se recomienda el consejo genético; debe ofrecerse a familias afectadas junto con los test genéticos, ya que el patrón de herencia es autosómico recesivo.

Manejo y tratamiento

El manejo diario incluye una dieta baja en lisina, suplementos de carnitina junto con un tratamiento de urgencia temprano durante la enfermedad intercurrente. Durante los episodios agudos, el manejo incluye, como prioridad, incrementar el suministro de energía (20-100% por encima de la IDR), la eliminación de proteínas naturales durante 24-48 horas seguida de una reintroducción gradual, duplicación de la suplementación de L-carnitina y control estricto de la glucosa, balance de electrolitos y fluidos, así como del estado de la urea y el hígado mediante un equipo interdisciplinar experto. El seguimiento de las recomendaciones para el tratamiento de emergencia es indispensable para prevenir un daño neuronal y la distonía secundaria subsiguiente.

Pronóstico

El pronóstico depende de un diagnóstico a tiempo y de un manejo y tratamiento adecuado. El GDD se considera actualmente como un trastorno neurometabólico tratable.

Revisores expertos:  Pr Georg HOFFMANN - Última actualización: Abril 2013

 

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